荷尔拜因和伊拉斯谟生活的时代，自诩为神的神职代理人们，陷溺在腐败、荒唐中难以自拔，而人的声音也开始吵得神的耳朵震耳欲聋。历史处于人本逐步取代神本的思想起点，在另一面，是社会试图摆脱神权控制的宗教革命。

中世纪的教廷，教会极力的盘剥天主教国家，各国怨声载道。君主和民生虽然十分不满，也不敢发作。当德国牧师马丁.路德（Martin Luther, 1483-1546）将赎罪券扔进火里，贴出了著名的“95论纲”，指出了教皇作为人也要赎罪，就得到了早已不满的德国贵族支持。很快在欧洲各国卷起了新教派的狂潮。路德的支持者矛头所指的是整个神权政治。从根本上否定了中世纪的教阶组织，否定了奴役人的圣礼制度和教会法规，提出建立与资本主义发展相适应的廉俭教会，这就是著名的欧洲宗教革命，直接导致了教皇统治的衰微，也划定了欧洲民族国家的基本版图。

文艺复兴和宗教改革两股热流在欧洲南北交会。那个时代知识分子的立场也显得相当复杂微妙。作为同样的人文主义学者，在生活中，伊拉斯谟与莫尔（Thomas More）的关系最好，但在历史的典籍里，伊拉斯谟的名字经常出现在路德的旁边。伊拉斯谟的圣经研究及“基督哲学”对宗教改革的影响显而易见。他的《新约•圣经》是每一位宗教改革家的案头必备书。他的希腊文本是16世纪白话圣经的基础。路德的德语圣经也是以伊拉斯谟的希腊文本译成的。在1520年代初流行的一幅名为《神圣的磨坊》的漫画。画上的基督将玉米（圣经）倒进磨，从磨下碾出粉（力量、信和希望），伊拉斯谟将这些装入袋中，然后由路德烤成面包。在宗教改革最初几年流行的谚语：“伊拉斯谟下蛋，路德孵鸡”，是说伊拉斯谟的基督教“人文思想”在路德宗教改革之间的因果关系。

作为同样的神学者，伊拉斯谟和路德都认为圣经是最高权威，藐视文艺复兴时期的经院哲学，“亚里士多德的箴言不能与圣经相提并论”。马丁路德更将“唯独圣经”列为“五独”之首。 但在人与神的关系上，二者之间存在明显的分歧。“因信称义”（Sola fide）是路德宗教的基本教条， “因信”意为凭借信仰，“称义”是耶稣代替人类受罪使人类得到救赎。“称义”与人在上帝眼中的地位，以及上帝对待人的方式有关。义是上帝的正义。人的原罪让人不能达到正义。中世纪时，传统基督教强调通过“善行” （如购买赎罪券）来得到称义。而路德的“唯独信仰”是说只能通过信仰而不能通过善行来得到称义。

《天主教辞典》证实这一点说：“宗教改革期间，天主教徒和基督新教徒对于罪人在天主面前称义的方法各持己见，这成了他们彼此之间的主要争论点。路德在他的《餐桌闲谈》（table talk）中说“这个道理（意即惟独因信称义）若不能成立，我们便完了”。

伊拉斯谟对“因信称义”说法不以为然，对伊拉斯谟而言，人的原本是形质俱佳的，通过耶稣，人快乐地同上帝建立了直接的联系。而路德完全把人看成是罪人，对路德而言，人神是对立的，同人和好，是上帝在耶稣身上体现了他的仁慈，但上帝的义是人窥探不着的。如果人的善行能被称义，那基督就是白白死了。

伊拉斯谟欣赏的古典文化，路德认为完全是在渎神，路德从根本上质疑文艺复兴精神。公开谴责“免除原罪的惩罚”提倡的是一种丑闻式的东西。1524年，伊拉斯谟出版了《论自由意志》，主张人有自由意志，才有道德上的责任。1525年，路德发表了《論意志的捆綁》引征奥古斯丁的神学观点，与伊拉斯谟针锋相对，主张预定论，称伊拉斯谟不是一个真正的基督徒。

从根本上说这些都是人与神关系的分歧，为此困惑了西方世界数百年直至今天。伊拉斯谟的清风，在马丁路德演变成一场席卷全欧的狂风暴雨。在英国，大法官莫尔将路德教徒送上火刑柱，而亨利八世（Henry Ⅷ）因为莫尔效忠教皇而将他送上断头台。在他的儿子爱德华六世（Edward Ⅵ）手中，国家信仰从天主教转向路德；随后是他女儿玛丽（Mary）的信仰回归天主教，在90天的统治中大开杀戒；而在她的妹妹伊丽莎白女王（Elizabeth） 上台后，信仰则最终走向一种妥协。这种宗教变换的历史在英国引发好几百起宗教屠杀；但英国还是避免了宗教战争，而在欧洲大陆，血腥的宗教战争因此持续了数十年。